ในปลายสมัยกรุงศรีอยุธยาทางฝั่งซ้ายของลำน้ำโขงแขวงสวันเขต
มีหมู่บ้านชุมชนใหญ่ชื่อบ้านหลวงโพนสิน
ซึ่งตั้งอยู่ที่บริเวณพระธาตุอิงฮัง
แขวงสวันเขตในปัจจุบัน
โดยมีเจ้าจันทรสุริยวงศ์ปกครอง
มีบุตรชายชื่อเจ้ากินรี
ซึ่งต่อมาได้ข้ามลำน้ำโขงมาฝั่งขวาที่บริเวณปากห้วยมุก
สร้างบ้านแปลงเมืองขึ้น ณ
ที่นั้น ในปี พ.ศ. 2310
แล้วเสร็จในปี พ.ศ. 2313
และตั้งชื่อเมืองว่า มุกดาหาร
อันเกิดจากศุภนิมิตรที่พบเห็นในขณะที่กำลังสร้างเมือง
ชาวเมืองทั่วไปเรียกมุกดาหารว่า
เมืองมุก
ในสมัยพระเจ้าตากสินมหาราช
ได้พระราชทานบรรดาศักดิ์
ให้เจ้ากินรีเป็นพระยาจันทรศรีสุราช
อุปราชามัณฑาตุราช
ดำรงตำแหน่งเจ้าเมืองคนแรกของเมืองมุกดาหาร
เมื่อปี พ.ศ. 2321
เดิมเมืองมุกดาหารมีฐานะเป็นเมืองขึ้นการปกครองกับมณฑลอุดร
ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. 2450
มีการปรับปรุงการปกครองมณฑลอุดรเป็นจังหวัด
และเมืองมุกดาหารจึงถูกยุบเป็นอำเภอเมืองมุกดาหาร
ขึ้นการปกครองกับจังหวัดนครพนม
จนกระทั่งปี พ.ศ. 2525
รัฐบาลได้ออกพระราชบัญญัติจัดตั้งจังหวัดมุกดาหารขึ้นเป็นจังหวัดที่
73 ของประเทศไทย
และเป็นจังหวัดที่ 17
ของภาคอีสาน
มุกดาหารมีพื้นที่ทั้งหมด
4,339 ตร.กม. แบ่งการปกครองออกเป็น 7 อำเภอ
คือ อำเภอเมือง คำชะอี
นิคมคำสร้อย ดอนตาล ดงหลวง
หว้านใหญ่ และหนองสูง