เป็นแม่น้ำมีต้นกำเนิดอยู่ในเขตเทือกเขาโมโกจู ในเขตจังหวัดกำแพงเพชร ไหลไปบรรจบกับแม่น้ำเจ้าพระยาที่บ้านท่าซุง ตำบลท่าซุง อำเภอเมือง จังหวัดอุทัยธานี มีความยาวประมาณ 225 กิโลเมตร

แม่น้ำสะแกกรัง มีหลายชื่อตามท้องถิ่นที่แม่น้ำไหลผ่านคือ

คลองแม่เร่ - แม่วง คือ ช่วงที่ไหลผ่านอำเภอคลองขลุง อำเภอขานุวรลักษณบุรี จังหวัดกำแพงเพชร และอำเภอลาดยาว จังหวัดนครสวรรค์จนถึงเขาชนกัน
แม่น้ำวังม้า คือ ช่วงที่ไหลผ่านอำเภอลาดยาว จังหวัดนครสวรรค์ และอำเภอสว่างอารมณ์ จังหวัดอุทัยธานี
แม่น้ำตากแดด คือ ช่วงไหลผ่านเขตอำเภอสว่างอารมณ์ อำเภอทัพทัน และอำเภอเมือง ฯ จนถึงปากคลองขุมทรัพย์
แม่น้ำสะแกกรัง คือ ช่วงตั้งแต่ปากคลองขุมทรัพย์ หรือคลองอีเติ่ง ที่บ้านจักษา อำเภอเมืองอุทัยธานี หรือตรงปลายแม่น้ำตากแดด ณ จุดที่แม่น้ำตากแดดไหลมาบรรจบกับคลองขุมทรัพย์ ซึ่งน้ำจะเป็นสองสี แล้วไหลผ่านตัวเมืองอุทัยธานี แล้วไหลไปบรรจบแม่น้ำเจ้าพระยาที่อำเภอมโนรมย์ จังหวัดชัยนาท มีความยาวจากต้นน้ำถึงจุดที่บรรจบแม่น้ำเจ้าพระยาประมาณ 108 กิโลเมตร